Μία από τις πιο εξέχουσες ιατρικές εξελίξεις τα τελευταία χρόνια ήταν η εμφάνιση μιας κατηγορίας φαρμάκων που ονομάζονται αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1 RAs). Το πιο γνωστό από αυτά τα φάρμακα είναι το Ozempic, ένα φάρμακο για τον διαβήτη που συχνά συνταγογραφείται για τη χρήση του ως βοήθημα απώλειας βάρους. Ένα νέο μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Εθισμός στις 16 Οκτωβρίου διερευνά εάν οι RA GLP-1 θα μπορούσαν να αποδειχθούν αποτελεσματικές θεραπείες για τις διαταραχές χρήσης ουσιών (SUDs).
Οι ερευνητές εξέτασαν 100 εκατομμύρια ανώνυμα ιατρικά αρχεία από Oracle Cerner Πραγματικά Δεδομέναμια μεγάλη βάση δεδομένων με αποταυτοποιημένα ιατρικά δεδομένα. Τα αρχεία κάλυψαν την περίοδο Ιανουαρίου 2014—η οποία, όπως σημειώνει η μελέτη, «συνέπεσε με την αρχική έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για πολλά φάρμακα GLP-1 RA»—μέχρι τον Σεπτέμβριο του 2022. Οι ερευνητές εντόπισαν αρχεία ατόμων με διαγνωσμένα SUDs—συγκεκριμένα διαταραχή χρήσης οπιοειδών (OUD) και διαταραχή χρήσης αλκοόλ (AUD)—ο οποίος έτυχε επίσης να λάβει GLP-1 RA για διαβήτη ή απώλεια βάρους. Στη συνέχεια συνέκριναν τα ποσοστά «σοβαρών αποτελεσμάτων»—υπερδοσολογία οπιοειδών και οξεία περιστατικά δηλητηρίασης από αλκοόλ, αντίστοιχα—με ποσοστά μεταξύ των ατόμων στο σύνολο δεδομένων που είχαν OUD ή AUD αλλά ήταν δεν λήψη GLP-1 RA. Τα αποτελέσματα φαίνονται ελπιδοφόρα: τα ποσοστά υπερδοσολογίας οπιοειδών ήταν 40% χαμηλότερα σε όσους έλαβαν GLP-1 RA από ό,τι σε εκείνους που δεν έπαιρναν ένα από αυτά τα φάρμακα, ενώ τα ποσοστά περιστατικών οξείας δηλητηρίασης από αλκοόλ ήταν 50% χαμηλότερα.
Ο Δρ Fares Qeadan, ο κύριος συγγραφέας της εφημερίδας, εξηγεί στον Λαϊκή Επιστήμη ότι τα οπιοειδή και το αλκοόλ επιλέχθηκαν για τη μελέτη επειδή «και τα δύο… αλληλεπιδρούν με μονοπάτια ανταμοιβής στον εγκέφαλο που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 (RAs), γεγονός που ευθυγραμμίζεται με τον υποτιθέμενο μηχανισμό δράσης για αυτά τα φάρμακα».
Αυτή η υποθετική μέθοδος δράσης περιλαμβάνει τις οδούς ανταμοιβής του εγκεφάλου, οι οποίες παρέχουν μια αίσθηση ευχαρίστησης και ικανοποίησης όταν ενεργοποιούνται, ενθαρρύνοντας ένα άτομο να επαναλάβει τη συμπεριφορά που προκάλεσε αυτά τα συναισθήματα. «Η προκαταρκτική έρευνα δείχνει ότι οι RAs GLP-1 ρυθμίζουν την ντοπαμίνη στις οδούς ανταμοιβής», εξηγεί ο Qeadan. Με άλλα λόγια, αυτά τα φάρμακα φαίνεται να λειτουργούν καταστέλλοντας την ενεργοποίηση αυτών των οδών. Αυτό μειώνει τόσο την επιθυμία να πραγματοποιηθεί η εν λόγω συμπεριφορά (δηλαδή οι πόθοι) όσο και τα συναισθήματα ικανοποίησης που προκύπτουν από την εκπλήρωση μιας τέτοιας παρόρμησης.
Το quid pro quo είναι ότι σε ορισμένους ασθενείς, δεν είναι μόνο ορισμένες συμπεριφορές που ρυθμίζονται από το Ozempic – ορισμένοι ασθενείς αναφέρουν αυτό που ο Qeadan αποκαλεί «γενικευμένη μείωση της ευχαρίστησης». Σε μερικούς ανθρώπους, αυτό μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα καταστάσεων όπως η κατάθλιψη, εκ των οποίων ανηδονία—μια γενική αδυναμία να βρεις χαρά ή ευχαρίστηση στη ζωή—είναι ήδη ένα σύμπτωμα.
Υπάρχει σημαντική συννοσηρότητα μεταξύ των SUD και των θεμάτων ψυχικής υγείας, και ως εκ τούτου, ο Qaedan λέει ότι «η παρακολούθηση των αποτελεσμάτων ψυχικής υγείας και η εξέταση της συμπληρωματικής ψυχολογικής υποστήριξης είναι κρίσιμης σημασίας εάν οι RA GLP-1 πρόκειται να χρησιμοποιηθούν για SUD, ειδικά σε πληθυσμούς που διατρέχουν κίνδυνο διάθεσης -σχετικές παρενέργειες.» Προτείνει επίσης ότι θα είναι «ιδιαίτερα [important] για να καταλάβουμε εάν τα φάρμακα μπορούν επιλεκτικά να μειώσουν την ανταμοιβή που σχετίζεται με τα ναρκωτικά χωρίς να επηρεάσουν άλλες θετικές εμπειρίες».
Γενικότερα, ένα από τα διαρκή ερωτήματα με τα SUD είναι πώς να επιτευχθεί μια ισορροπία μεταξύ της θεραπείας του ίδιου του εθισμού και της θεραπείας των υποκείμενων αιτιών της χρήσης ναρκωτικών. Οι υπάρχουσες θεραπείες για την OUD, ειδικότερα, περιλαμβάνουν την απομάκρυνση των ασθενών από επικίνδυνα οπιούχα βραχείας δράσης, όπως η διαμορφίνη (ηρωίνη) και η φαιντανύλη, είτε σε μεθαδόνη είτε σε βουπρενορφίνη, επιτρέποντας στους χρήστες να μειώνουν αργά τα οπιοειδή ενώ λαμβάνουν επίσης συμβουλευτική και ψυχοθεραπεία.
«Πολλοί άνθρωποι με SUD αντιμετωπίζουν υποκείμενα προβλήματα ψυχικής υγείας ή συστημικά προβλήματα», συμφωνεί ο Qeadan. «Φάρμακα όπως τα GLP-1 RAs μπορεί να μειώσουν τον καταναγκασμό για χρήση ουσιών μειώνοντας τα σήματα ανταμοιβής, αλλά δεν αντιμετωπίζουν άμεσα αυτά τα υποκείμενα ζητήματα. [And] Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές υποβοηθούμενες με φάρμακα θεραπείες (MAT) όπως η μεθαδόνη ή η βουπρενορφίνη, οι οποίες προσφέρουν μια σταδιακή προσέγγιση και υποστηρίζουν τη μείωση της βλάβης, οι ΡΑ GLP-1 πιθανότατα θα χρησιμοποιούνται περισσότερο για τη γρήγορη μείωση της λαχτάρας και των συμπεριφορών εξάρτησης».
Αυτό εγείρει το ερώτημα τι είδους ψυχολογική υποστήριξη θα απαιτούνταν για άτομα που υποβάλλονται σε σχετικά γρήγορες μεταβάσεις από την ουσία στην οποία είναι εξαρτημένα και εάν η υπάρχουσα υποδομή αποκατάστασης θα μπορούσε να παρέχει αυτή την υποστήριξη. Ο Qeadan λέει ότι αυτός είναι ένας κρίσιμος τομέας για μελλοντική έρευνα: «Στο μέλλον, η έρευνα για την ενσωμάτωση των RA GLP-1 με ψυχολογική υποστήριξη θα ήταν ανεκτίμητη για να βοηθήσει στη δημιουργία ενός ισορροπημένου και αποτελεσματικού μοντέλου θεραπείας για τα SUD, ένα μοντέλο που αντιμετωπίζει τόσο τη συμπεριφορά όσο και συστημικές προκλήσεις που κρύβουν τον εθισμό».
Το έγγραφο του Qeadan και των συναδέλφων του έχει επίσης εγείρει πολλά άλλα βασικά ερωτήματα για μελλοντική έρευνα. Καθώς η μελέτη εξέτασε μόνο τη συχνότητα των σοβαρών συμβάντων, παραμένει ασαφές πώς ακριβώς οι ΡΑ GLP-1 οδηγούν σε μειώσεις σε τέτοια συμβάντα – οι ερευνητές δεν είναι βέβαιοι εάν οι ασθενείς που έπαιρναν αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούσαν αλκοόλ ή οπιοειδή λιγότερο συχνά, ή λιγότερο ή και τα δύο.
Δεν είναι επίσης σαφές πώς η μετάβαση των RA GLP-1 θα επηρεάσει τους ανθρώπους που τις χρησιμοποιούν για τη θεραπεία των SUD. Ενώ ορισμένες μελέτες έχουν βρει ότι οι περισσότεροι άνθρωποι που συνταγογραφούσαν GLP-1 RA για την ασυνήθιστη χρήση της απώλειας βάρους ήταν σε θέση να διατηρήστε χαμηλότερο βάρος όταν σταματήσουν το φάρμακο, άλλες μελέτες έχουν βρήκε το αντίθετο. Μία από τις τελευταίες μελέτες σημείωσε ότι τα ευρήματά της «επιβεβαιώνουν[ed] τη χρονιότητα της παχυσαρκίας και προτείνουν[ed] απαιτείται συνεχής θεραπεία για να διατηρηθούν βελτιώσεις στο βάρος και την υγεία». Δεδομένου ότι τα SUD είναι επίσης χρόνιες παθήσεις, φαίνεται σημαντικό να διερευνηθεί εάν η διακοπή ενός GLP-1 μπορεί να συμβάλει σε ποσοστά υποτροπής.
«Η μελέτη μας παρακολούθησε τους συμμετέχοντες για αρκετά χρόνια», λέει ο Qeadan. «Οι προστατευτικές επιδράσεις των RAs GLP-1 εμφανίστηκαν σταθερές σε αυτό το χρονικό πλαίσιο. Ωστόσο, δεν έχουμε ακόμη δεδομένα σχετικά με το εάν οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν αυξημένες δόσεις με την πάροδο του χρόνου ή πώς μπορεί να αλλάξουν τα αποτελέσματα εάν απομακρυνθούν από την GLP-1 RA. Οι μακροχρόνιες μελέτες θα ήταν πολύτιμες για να κατανοήσουμε εάν αναπτύσσεται ανοχή ή εάν τα οφέλη διατηρούνται χωρίς αύξηση των δόσεων.»
Αυτό το τελευταίο σημείο θα μπορούσε να είναι το πιο συναρπαστικό από όλα. Ενώ υπάρχουν ήδη διαθέσιμες φαρμακευτικές θεραπείες για το OUD και το AUD, αυτό δεν ισχύει για όλα τα φάρμακα. Πράγματι, δεν υπάρχουν καθόλου θεραπείες εγκεκριμένες από τον FDA για πολλά από τα πιο συχνά κατάχρηση παράνομων ναρκωτικών, με την κοκαΐνη και τη μεθαμφεταμίνη να είναι τα πιο χαρακτηριστικά παραδείγματα. Θα μπορούσαν οι ΡΑ GLP-1 να είναι επίσης αποτελεσματικές για εθισμούς σε αυτά τα φάρμακα;
Ο Qeadan είναι προσεκτικά αισιόδοξος: «Ο μηχανισμός των GLP-1 RAs στη ρύθμιση των συμπεριφορών ανταμοιβής και λαχτάρας θα μπορούσε πράγματι να έχει δυνατότητες σε μια σειρά από εθισμούς, επεκτείνοντας ενδεχομένως τις θεραπευτικές εφαρμογές αυτών των φαρμάκων σε άλλες ουσίες [like] κοκαΐνη.” Ωστόσο, προειδοποιεί ότι «περαιτέρω έρευνα [is needed to] εξερευνήστε εάν οι ΡΑ GLP-1 επηρεάζουν τα κυκλώματα ανταμοιβής που εμπλέκονται στον εθισμό στα διεγερτικά».
Τελικά, αυτή η μελέτη είναι ένα νέο πρώτο βήμα προς τη διαφοροποίηση των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών για το SUD. Ο Qeadan λέει ότι το επόμενο βήμα θα είναι οι κλινικές δοκιμές: «Για να προωθήσουμε την κατανόησή μας, οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που επικεντρώνονται ειδικά στα SUD αποτελούν κορυφαία προτεραιότητα. Αυτές οι δοκιμές θα μπορούσαν να επιβεβαιώσουν εάν τα GLP-1 RAs μειώνουν άμεσα τη χρήση ουσιών, βοηθούν στον καθορισμό των βέλτιστων δοσολογικών σχημάτων και καθιερώνουν μακροπρόθεσμα προφίλ ασφάλειας».
Προτείνει επίσης αρκετούς άλλους τομείς για μελλοντική έρευνα: «Οι μελέτες νευροαπεικόνισης θα ήταν επίσης πολύτιμες για την παρακολούθηση των αλλαγών στο κύκλωμα ανταμοιβής σε πραγματικό χρόνο, επιτρέποντάς μας να δούμε πώς οι ΡΑ GLP-1 επηρεάζουν την εγκεφαλική δραστηριότητα που σχετίζεται με την επιθυμία και τον εθισμό. Επιπλέον, η μελέτη των επιδράσεων των RAs GLP-1 σε άλλους τύπους εθισμού, όπως η εξάρτηση από διεγερτικά ή νικοτίνη, θα μπορούσε να αποσαφηνίσει την ευρύτερη δυνατότητα εφαρμογής αυτών των φαρμάκων και να βοηθήσει στην καθοδήγηση προσαρμοσμένων παρεμβάσεων».
VIA: popsci.com
